Szeged első gimnáziumát a városi tanács alapította. 1719-ben a felsővárosi Szent Dömötör plébánia vezetését és jövedelmét ajánlotta föl a piarista rend számára, hogy a városban latin nyelvű gimnáziumot létesítsen. A piaristák 1721 novemberében kezdték meg a tanítást a gimnázium két alsó osztályában, az üresen álló pestiskórházban (Lazaretum). A következő évben a városparancsnoktól megkapták a katonai kórházat, és megnyitottak további két osztályt. A gimnázium a felső két osztály megnyitásával 1725-ben vált teljessé, a külön iskolaépület 1732-ben készült el a templom Oskola utcai oldalán. Az intézmény 1792-ben filozófiai (bölcsészeti) tanfolyammal líceummá egészült ki, és emiatt a város 1793 és 1800 között új, akkoriban korszerű épületet emelt a templom északi oldalán.
Az 1848/1849. évi szabadságharc után bevezetett az új középiskolai rendhez (Entwurf) igazodva, az iskola 1850-től nyolcosztályos főgimnáziumként működött tovább. Mivel a diákok bővülő száma, és a szakoktatás követelményei miatt a régi iskolaépületet egyre szűkebbnek bizonyult, és az 1879-es árvízben komoly károk érték, 1885 és 1886 között a város Bachó Viktor terve szerint, a csanádi püspökség és az állam támogatásával új, mintaszerű iskolát és rendházat emeltetett a kiskörúton (Tisza Lajos körút), amelyben 1932-ig fiúkonviktus is működött. A rend 1942-ben házat vásárolt és „tanyasi konviktust” nyitott a Párizsi körúton is, ahová az alföldi tanyavilágból származó fiúkat vettek föl. A gimnázium 1922-ben vette föl egykori diákja, Dugonics András piarista író nevét.
A második világháború alatt 1945 januárjától októberig a gimnázium épületét orosz katonai kórház céljára foglalták le, a városi gimnáziumok pedig összevontan működtek. 1946/1947-től a gimnázium alsó két osztályából valamint orsolyita iskola elemi osztályaiból alakult meg a Szent Gellért Általános Iskola. 1948-ban azonban a kommunista hatalom mindkét iskolát és a konviktust is államosította, majd az államosított gimnázium egy év múlva megszűnt, épületébe az egyetem költözött.
A diktatúra bukása után a piarista iskola 1991 szeptemberében éledt újra, elsősorban Kovács Mihály piarista, felsővárosi plébános és a helyi katolikus értelmiség támogatásának köszönhetően. A négyosztályos fiúgimnázium felmenő rendszerben épült ki, az első évfolyamtól kezdve. Kezdetben három helyszínen működött: felsővárosi minorita kolostorban, egy plébániai tulajdonú épületben és a Maros utcában ideiglenesen fölállított konténerépületekben. 1995-től már hatosztályos volt. Eközben a gimnázium régi épületéért kapott kártérítésből 1999-re elkészült a Golda János és a Teampannon Építésziroda által tervezett új piarista iskolaközpont, az újrókusi városrész Franciahögy nevű részén, a város által adott telken. Az épületegyütteshez hangulatos udvart körülölelő gimnázium mellett rendház, kollégium, templom, tornacsarnok és sportpályák is tartoznak. 2013-tól a gimnáziumbam lányok is tanulhatnak.
Neves piarista tanárai: Szablik István (1746–1816) fizikus; Tóth János (1804–1887) szegedi népiskolai felügyelő; Csaplár Benedek (1821–1906) történész; Magyar Gábor (1842–1912), irodalomtörténész, igazgató, rendfőnök; Szinger Kornél (1863–1950) igazgató, rendfőnök; Révai József (1887–1967) író, cserkészvezető; Öveges József (1895–1979) Kossuth-díjas fizikus.
Nevezetes diákjai: Dugonics András (1740–1818) piarista, regényíró, matematikus; Klauzál Gábor (1804-1866) kereskedelmi miniszter; Schütz Antal (1880–1953) piarista, teológus; Juhász Gyula (1883-1937) költő; Bálint Sándor (1904-1980) néprajztudós; Bibó István (1911-1979) jogász, államminiszter; Zsigmond Vilmos (1930-2016) Oscar-díjas operatőr, filmrendező.
